边区总结反“扫荡”经验教训，迅速采取措施，克服困难，恢复工作。
一是加强党的思想建设，整顿巩固党的组织。主要是健全各级党的领导机构，整顿基层党支部，加强党员思想政治教育和审查干部。
二是加强抗日民主政权建设。
三是加强军队建设特别是党的领导，整顿县区武装，恢复组建民兵队伍。
四是成立边区工、农、青、妇抗日救国会，会员达30万人。
同时，根据地的财政经济、宣传文化和教育事业都有了较大发展。
1941年初，冀鲁豫边区抗日根据地显现被日、伪军围困、分割之势，国民党顽军、土和fǎn • dòng 会道门也经常进行挑衅、骚扰、破坏。
为打破敌人的分割、封锁，第二纵队各部和来到冀鲁豫边区的冀中军区南进支队，分头开辟鲁西南抗日根据地，在沙区开展反封锁斗争，在交通要道发动大规模破袭战。
在日军实施其第一次“治安强化运动”中，4月12日，18000多名日、伪军对沙区进行空前规模的“铁壁合围”式“扫荡”，实行了惨绝人寰的“三光”政策。
冀鲁豫边区军民以分散对集中，以集中对分散，内外线结合，进行了艰苦的反“扫荡”作战。
这次毁灭性大“扫荡”，将沙区与鲁西南地区的联系完全切断，沙区成为“一枪可以打透的根据地”，第二纵队、冀鲁豫区党委、军区、行署等重要单位和部门被迫转移。
1941年上半年，由于日、伪军的残酷进攻和自然灾害，和冀鲁豫边区毗连的鲁西区抗日根据地面积锐减，濮（县）范（县）观（城）中心区与各地区之间联系也更加困难。
为统一对敌斗争力量，扩大回旋余地，六七月间，中共中央、八路军总部、北方局和山东分局同意冀鲁豫边区与鲁西区合并。
7月1日，中共冀鲁豫区委和山东分局所属鲁西区委在观城县红庙村（今属莘县）正式合并为冀鲁豫区委，隶属于北方局。
原鲁西区党委书记张霖之任书记，张玺任副书记兼组织部长。根据八路军总部决定，7月7日，冀鲁豫军区与鲁西军区合并，组建冀鲁豫军区，崔田民任司令员，原一一五师教导第三旅兼鲁西军区政治委员苏振华任政治委员。
两军区所属主力部队统一整编为八路军第二纵队并兼冀鲁豫军区，隶属于“集总”，同时受一一五师指挥，杨得志任司令员，华卓然任副司令员，苏振华兼任政治委员。
第二纵队辖教导第三旅、教导第七旅，直属司、政、后机关和dú • lì 团、骑兵营，指挥冀中军区南进支队和暂留冀鲁豫边区的冀南军区新编第四旅。边区党政军主要负责人组成军政党委员会。
9月初，冀鲁豫边区人民代表大会选举晁哲甫任冀鲁豫区行政公署主任，原鲁西区行政主任公署主任段君毅和贾心斋任副主任。冀鲁豫区行署隶属于晋冀鲁豫边区政府。
这标志着在河北、山东、河南、江苏、安徽五省的接合部，正式形成了一个大的敌后抗日根据地。
1941年7月，日军实施其第二次“治安强化运动”，7月至8月，对泰（安）肥（城）山区、大峰山区进行空前规模的大“扫荡”，泰西抗日根据地形势严重逆转。
11月，日军实施为期两个月的第三次“治安强化运动”，妄图彻底封锁抗日根据地。冀鲁豫边区抗日根据地缩小了1/3，并被分割为几块小地区。抗日军民面临极大困难。
最困难时期，也是冀鲁豫边区军民经受严峻考验，锻炼得更加坚强、更加富有战斗力的时期。
7月中旬，第二纵队主力推向根据地边沿区，反封锁、反“蚕食”、反“清剿”。
8月，冀鲁豫区党委部署整理支部、审查干部，明确规定党的各级组织机构。
11月，第二纵队、冀鲁豫军区从主力团和军分区基干团、基干营抽调一部分连队，组成12支游击支队，深入到接敌区，支持、带领地方武装与民兵开展对敌斗争。各主力部队和地方武装继续寻机歼敌。
12月下旬，边区主要在部队进行第一次精兵简政，主力部队缩小团的编制，取消营一级机构，团直属连，充实连队；地方武装进行整训；人民武装进行组织整顿和政治工作。
1942年上半年，日、伪军加紧了对冀鲁豫边区抗日根据地的进攻，3月起实施两个半月的第四次“治安强化运动”。
第二纵队和冀鲁豫军区再增派8支游击支队开赴接敌区。
6月，军区把担任游击支队的连队固定了下来。主力部队则在几条主要交通线上进行反“扫荡”、反封锁斗争。
这年的下半年，冀鲁豫边区一连数月遭到日、伪军“扫荡”。
9月27日，日军两三万人发动“第二期鲁西旧黄河河畔剿共作战”，10月8日，日军开展两个月的第五次“治安强化运动”。
10月中旬，日、伪军合击泰西和运东地区，12月，日、伪军10000余人对湖西抗日根据地进行大“扫荡”。
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