1师活动的苏中地区，位于长江以北、京杭大运河以东，北起斗龙港，东临黄海，面积约2.3万平方公里，人口800多万。
这里临近南京、上海，扼制着长江下游北侧航运通道，盛产粮食、棉花、食油、海盐等重要战略物资。
沿江城镇有纺织、加工等现代轻工业，商业兴盛，财源丰足，境内系平原水网，河流纵横，公路交错，交通便捷，历来是官僚资本江浙财团的重要原料基地和工业品销售市场。
但沦陷后却成为日本侵略军的重要后方和人力、物力、资源的供应基地。
粟裕认为，苏中的抗日斗争，不仅要求得军事斗争的胜利，而且应把苏中建成基本根据地，而不是游击根据地或游击区。
这个认识成为粟裕领导苏中抗日斗争全过程的指导思想。
他又分析，日军在苏中的部队原是第17师团的一个联队，分布于沿江和沿通扬运河的南通、如皋、靖江、泰兴、扬州，并沿大运河北伸至邵伯、高邮一线。
伪军仅有南京汪精卫“国民政府“所辖之伪绥靖军第3、第6两个师，分驻于扬州、南通。
1941年春，日军从江南调来dú • lì 第12混成旅团接替第17师团一个联队在苏中的防务，以加强对新四军进攻的力量。
这个旅团的旅团长是南浦襄吉少将，直辖5个步兵大队和1个特种兵大队，共5600余人，武器装备好，战斗力比同等的日军部队强些，有单独执行战略任务的能力。
但它所要占领的区域是整个苏中，兵力显然过于单薄，为弥补兵力不足，便对国民党军队施行诱降、压降政策，拉拢国民党武装当伪军，以达到战略上控制苏中的目的。
而国民党部队为了各种目的，除小部武装尚保留国民党旗帜外，大部与汪伪合流，叛国投敌。
从1940年底到1941年3月，国民党军启东地区的徐承德部，泰州地区李长江部，以及苏北的杨仲华部等，先后率部投敌。
他们被编为伪第1、第2两个集团军。这样就使苏中、苏北伪军迅增到13个师、3个旅、42个正规团和11股杂牌部队，共达3.7万余人。
1师和苏中军区初建时，党政军系统在思想上、组织上、作战方法上，工作作风上与即将到来的严重斗争形势还不相适应。
部队的许多干部特别是团以上干部，虽曾经历过三年游击战争的锻炼，但挺进苏北以后，在反磨擦作战中以集中兵力打运动战为主，对于游击战反而生疏了。
地方工作的重心还在城镇，还没有来得及深入农村。全区人心比较动荡，社会上层爱国人士和广大工农基本群众为1师能否生存、能否坚持苏中抗日斗争而担忧。
粟裕决定，要以积极的作战行动打击、顿挫敌伪的进攻，抑制其嚣张气焰，坚定干部、群众的抗日信心？
同时要预计到今后斗争形势将日益尖锐，转好思想弯子，不失时机地将工作重心由城镇转向农村，主动寻找战机打击日军。
其作战方法由运动战转向游击战，并以游击战为中心，实行组织形式、领导方法、工作作风等各方面的转变。
4月中旬，1师为了掩护苏中根据地建设，发动了对日军的攻势作战。
首先在3分区向泰州、靖江地区之日伪据点发起攻击，连克古溪、蒋垛、苏陈庄、大泗庄、孤山、老庄头、姚家垡等据点。
在姚家垡战斗中，击毙日军泰兴城防司令以下20余人，生俘日军2名。在兴化梓辛河伏击战中，击沉日军汽艇1艘，歼敌一个小队，生俘日军2名。
1942年3月，根据中共华中局、新四军军部指示，苏中军区由西向东，由北向南，划分为4个军分区(地区)，由第1、第2、第3旅分别兼第3、第2、第4分区。
1分区包括江都、高邮、宝应3县，2分区包括兴化、东台、台北、泰东4县;3分区包括泰兴、泰州、如西、靖江4县;4分区包括如东、如中、通中、通西、通海及海启6县。
总的来说，以游击战尽量迟滞敌伪的进攻行动，推迟其占领时间，以掩护根据地工作;对于基本区域和重要基点，则应采取各种有效战法，坚决与敌人争夺，使其久占企图不能得逞，以改善我军态势，保障基本区的相对稳定。
反“扫荡“与反“清乡“斗争，贯穿于1师整个抗战历程，特别是反“清乡“。
1师成立之初，就打破了日伪第一次合击。
1941年6月，苏德战争爆发。德军战争初期的胜利，大大刺激了日寇的野心。
于是日军在华中调集第15、17师团和第11旅团之各一部，接替第12混成旅团在长江北岸及运河沿线各据点的防务。
日军集中第12混成旅团之全部及李长江伪军共17000余人，于7月20日由东台、兴化、射阳、陈家洋四路再次合击盐城，再次妄图摧毁我新四军军部。
苏中军民全力以赴，协助第3师、盐阜区进行反“扫荡“。
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